隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會建議某些藥品成為風險評估的更高優(yōu)先級。制造商和申請人應參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風險管理指南，了解危害識別、分析和管理相關的詳細信息。原料藥和藥品的制造商和申請人應采取適當措施，在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達到不可接受的水平?？山邮軘z入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設，每100000名受試者中增加一例ai癥風險。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究、包材相容性研究、中醫(yī)藥標準研究等主要業(yè)務領域。天津藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究公司

API制造商應控制亞硝胺雜質(zhì)，以確保使用原料藥的藥品符合推薦的AI限值。如果總亞硝胺水平低于26.5 ng/天，則除了需要證實低于26.5 ng/天數(shù)據(jù)外，不需要額外的數(shù)據(jù)。推薦的三步緩解策略，API和藥品生產(chǎn)企業(yè)和申請人應采取以下三個步驟來減少其產(chǎn)品中的亞硝胺雜質(zhì)：（1）評估原料藥、上市產(chǎn)品以及已批準和待批準的產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)的風險。應根據(jù)藥物的優(yōu)先級及時進行風險評估。制造商和申請人不需要向管理局提交風險評估文件，但他們應保留這些文件，以便在需要時可以使用。海南藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機構(gòu)2021年，山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院當選為“中國檢驗檢測學會信息與智能化工作委員會”副主任委員單位。

人用藥物中亞硝胺雜質(zhì)控制行業(yè)指南：本指南是了美國食品藥品管理局(FDA或機構(gòu))當前對此主題的看法。它不為任何人確立任何權(quán)利，對FDA或公眾不具有約束力。如果替代方法滿足適用法規(guī)的要求，則可以使用該方法。要討論替代方法，請聯(lián)系標題頁上列出的負責本指南的FDA工作人員。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請人應采取的步驟來檢測和防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量達到不可接受的水平。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質(zhì)的情況。

這些雜質(zhì)一旦被引入，就可以進入下游工藝。即使淬滅過程在主反應混合物之外進行，如果將含有亞硝胺雜質(zhì)的回收材料引入主過程，也存在風險。缺乏過程優(yōu)化和控制，亞硝胺雜質(zhì)形成的另一個潛在來源是，當反應條件（如溫度、pH值或添加試劑、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于同一API，不同批次之間的反應條件差異很大，甚至在同一設施中的不同加工設備之間也存在差異。此外，當空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應時，使用強制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院基本涵蓋化學藥物、生物技術制品、天然藥物(含中藥)三大藥物類別的技術服務。

如果要確認為檢測某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開發(fā)和驗證的方法是否適用于檢測另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測，該方法需要進行驗證。為了反映相關信息的演變和高度技術性，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關的亞硝胺雜質(zhì)安全測試方法的某些較新信息。制造商和申請人應參考亞硝胺指導網(wǎng)頁，了解FDA推薦的AI限值。如果申請人正在考察一個沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì)，申請人應咨詢FDA的法規(guī)和指南，以確定適當?shù)奶峤环绞健Ｉ綎|大學淄博生物醫(yī)藥研究院可開展新藥配方開發(fā)、仿制藥一致性評價、包材相容性研究等多項技術開發(fā)服務。北京藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究院

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎、企業(yè)資源、山東大學等高校資源。天津藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究公司

小分子亞硝胺，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質(zhì)，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA)、N?亞硝基二乙胺 (NDEA)、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA)、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA)、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA)、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）。NDSRIs雜質(zhì)，NDSRIs 是一類亞硝胺，其結(jié)構(gòu)與API相似（化學結(jié)構(gòu)中含有 API或 API片段），并且通常每種API都獨有。NDSRI是通過含有二級、三級或四級胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質(zhì)）時發(fā)生亞硝化而形成的。天津藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究公司