歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認(rèn)識到，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由。請參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”（2024年3月）。如果確認(rèn)性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%，但在推薦的AI限制范圍內(nèi)，則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制。對于已批準(zhǔn)的藥品，該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補(bǔ)充提交。如果確認(rèn)性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值，則制造商和申請人應(yīng)對配方、制造工藝或包裝進(jìn)行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的完整技術(shù)服務(wù)。甘肅藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究院

較近的研究表明，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下；在中性或堿性環(huán)境中，這些反應(yīng)的動力學(xué)明顯降低。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值，從而抑制NDSRI的形成。FDA鼓勵制造商和申請人考慮其他創(chuàng)新策略，以防止或減少藥品中NDSRI的形成，使其達(dá)到可接受的水平。每個制造商或申請人都應(yīng)該確定潛在的益處，并證明任何配方方法的適用性。寧夏人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究單位山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院每年為超500家醫(yī)藥企業(yè)提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)(淄博醫(yī)藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)全覆蓋)。

用于計算亞硝胺AI限值的MDD通常是藥品標(biāo)簽中說明的MDD。如果無法使用本節(jié)所述的方法確定AI限值，F(xiàn)DA建議使用26.5 ng/天作為AI限值。FDA推薦的AI限值是對應(yīng)于單個亞硝胺雜質(zhì)的，只適用于藥品含有單一亞硝胺的情況。FDA建議，當(dāng)發(fā)現(xiàn)一種以上的亞硝胺時，亞硝胺的總限量不應(yīng)超過藥品中毒性較強(qiáng)亞硝胺推薦的AI限量。FDA還認(rèn)識到，如果個別亞硝胺的AI限值差異很大，那么將總亞硝胺限值建立在毒性較強(qiáng)亞硝胺限值上可能不切實(shí)際，另一種方法可能是合適的。當(dāng)藥品中存在多種亞硝胺雜質(zhì)（例如，小分子亞硝胺和NDSRI）時，可以使用另一種靈活的AI限值方法來制定規(guī)范。

當(dāng)存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險時，進(jìn)行確認(rèn)性測試。由于亞硝胺的理化性質(zhì)（低分子量、一些揮發(fā)性和高毒性），亞硝胺分析測試方法需要具有特異性、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測能力。向美國食品藥品監(jiān)督管理局報告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質(zhì)而實(shí)施的變更。這包括根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.420（c）條提交任何藥品主文件（DMF）修正案，以及根據(jù)《美國法典》第21章第314.70、314.97和601.12條的要求對已批準(zhǔn)的申請進(jìn)行更改，以及根據(jù)第21章《美國聯(lián)邦法》第314.60和314.96條對未決申請進(jìn)行更改。研究院圍繞“分析檢測—研究開發(fā)—中試優(yōu)化—臨床研究—報審注冊—OEM”的藥物創(chuàng)新技術(shù)研發(fā)與服務(wù)鏈。

亞硝胺雜質(zhì)及其形成的根本原因，亞硝胺雜質(zhì)：亞硝胺這一術(shù)語描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物（R1N(?R2 )?N=O），這些化合物可以通過胺（二級、三級或四級胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應(yīng)形成。另一類前體是 1,1?二取代肼，它可以被氧化形成亞硝胺?；衔??環(huán)戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過這種肼氧化過程形成的（Horne 等人，2023年）。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA），這是一種動物遺傳毒性和致ai劑，被世界衛(wèi)生組織ai癥國際研究機(jī)構(gòu)列為可能對人類致ai（2A類致ai物）。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院中心價值觀：客戶至上，員工為本，創(chuàng)新敬業(yè)，誠信共贏。甘肅人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥學(xué)科學(xué)院化學(xué)藥物研究所等科研院所資源優(yōu)勢。甘肅藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究院

盡管進(jìn)行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續(xù)步驟中，并與胺反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。因此，無論何時存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續(xù)步驟中的可能性。一般來說，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險?？赡苄纬蓙喯醢返闹侔贰⑹灏泛图景返膩碓?，胺可能出于各種原因存在于制造過程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團(tuán)。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應(yīng)形成亞硝胺。甘肅藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究院